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第5章 传出神经系统药理概论_1

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第五章

传出神经系统药理概论
新乡医学院药理学教研室

尹志奎
E-mail:yinzhikui@sina.com mail:y Tel:0373Tel:0373-3029101

第五章

传出神经系统药理概论
目标要求 1.掌握不同受体激动后的效应及药物的作 用方式. 2.熟悉乙酰胆碱,去甲肾上腺素的生物合 成,贮存,释放和灭活. 3.了解传出神经系统神经递质(乙酰胆碱, 去甲肾上腺素);受体及亚型;受体的 分布;药物分类.
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中枢神经抑制药:镇静催眠药等 中枢神经 中枢兴奋药:咖啡因等 神经系统 传入神经:局麻药 周围神经 传出神经: 传出神经系统药
感受器 局麻药 传入神经 中枢神经 传出神经 效 应 器 交感副交感 传出药物 运动神经

交感神经 自主神经 副交感神经 目前将周围神经分 传入神经 非自主神经: 非自主神经:动动神经

一,传出神经的解剖分类
Ach N1 Ach M 副交感 N

N2 Ach

运动 N

中枢
Ach N1 ------------------ α,β NE 交感 N

传出神经分类模式图 Ach:乙酰胆碱 NA:去甲肾腺素
胆碱能神经 ------ 去甲肾上腺素能神经

-------肾上腺 素能神 经; ——— — 胆碱能 神经

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二,传出神经突触的超微结构
交感神经末梢分为许多细微的神经分支,其分支都有连 续的膨胀部分,呈稀疏串珠状,称为膨体(varicosity). 每个神经元约有3万个膨体.膨体内有线粒体,每一个膨 体内约有1000 个囊泡,囊泡内可合成递质,贮存递质.

突触:节前纤维与次一级神经元的连接;神 突触 经末梢与效应器的连接.突触是传出神经系 统完成传递信息的重要结构.突触由突触前 膜,突触间隙,突触后膜三部分组成.

突触前膜:神经末梢靠*间隙的细胞膜称突 突触前膜 触前膜,前膜是神经递质合成,贮存,释放 的部位,前膜存在受体. 突触后膜: 效应器或次一级神经元靠*的 突触后膜 细胞膜称突触后膜,后膜上有与递质相结合 受体.

突触间隙(synaptic cleft): 前膜与后 突触间隙 膜间的空隙,间隙宽约有15~1000nm,间隙 内存在有递质及灭活递质的酶.

三,传出神经系统的递质
递质(transmitter):当神经冲动到达末梢时, 从末梢释放的一种化学传递物称为递质.递 质传递神经的冲动和信号,与受体结合产生 效应. 递质是由神经末梢膨体内合成,贮存,前膜 释放,释放的递质与受体结合产生效应,或 被酶所灭活.

去甲肾上腺素(NA) 去甲肾上腺素(NA)

传出神经系统递质

乙酰胆碱(Ach) 乙酰胆碱(Ach)

(一)NA的生物合成,贮存,释 一)NA的生物合成,贮存,释 放和消失过程
1.NA的合成 酪氨酸
酪氨酸羟化酶

多巴

多巴脱羧酶

多巴胺

多巴胺-β羟化酶

NA

胞浆
苯乙胺-N-甲基转移酶

囊泡

Ad

The synthesis of dopamine, norepineph rine and epinephrine

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2.NA的贮存 NA与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合,贮存 于囊泡中,一个囊泡内约含有10000分子 的NA.

3.NA的释放
(1) 胞裂外排(exocytosis):当神经冲动到 达末梢时,Ca2+进入末梢,Ca2+降低胞浆粘稠 度,促进囊泡向前膜移动,囊泡与前膜融合, 形成裂孔,NA排入突触间隙.

(2) 量子化释放(quantal release):每一个 "量子"相当一个囊泡的释放量,一个"量 子"释放不引起动作电位,数百个"量子" 释放才引起动作电位的产生及效应. (3) 从囊泡中溢出,置换出NA.

4.NA的消失
(1) 摄取(uptake) ① 摄取-1 (uptake-1)或神经摄取(neuroal up-take)或摄取 贮存型.释放到间隙的NA约有75~90%被神经末梢摄取 到囊泡内贮存重新利用.主动转运机制.

②摄取-2 (uptake-2)或非神经组织摄取(nonneuroal up-take)或摄取代谢型.心肌,血管, 肠道*滑肌摄取NA,摄取的NA很快被COMT和 MAO代谢.

(2)灭活 ① 摄取-1的NA,部分末进入囊泡可被胞质中的线粒 体膜上的单胺氧化酶(mono-anine ox-dase,MAO)破坏. ②摄取-2的NA被细胞内的儿茶酚氧位甲基转移酶 (actechol-O-ethyltransferease,COMT)和MAO所破坏. (3).释放的NA与突触后膜的受体结合产生效应.

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儿茶酚胺的产生 儿茶酚胺的产生释放及再摄取

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(二)Ach的生物合成,贮存,释 )Ach的生物合成,贮存,释 放及消失过程
1.Ach的合成 1.Ach的合成

2.Ach的贮存 2.Ach的贮存 Ach合成后进入囊泡,与囊泡内的ATP及蛋 Ach合成后进入囊泡,与囊泡内的ATP及蛋 白结合,贮存于囊泡中.每一个囊泡内约 含1000~50000分子的Ach. 50000分子的Ach.

3.Ach的释放 3.Ach的释放 胞裂外排和量子化释放. 4.Ach的消失 4.Ach的消失 Ach释放到间隙后,被间隙内的乙酰胆碱 Ach释放到间隙后,被间隙内的乙酰胆碱 酯酶(acetylcholinesterase,AchE)所水 酯酶(acetylcholinesterase,AchE)所水 解.每一分子的AchE 1min内可水解10 解.每一分子的AchE 1min内可水解105 分子Ach. 分子Ach.

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乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解 乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解 胆碱酯酶对乙酰胆碱

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四,传出神经按递质分类 根据神经末梢所释放的递质不同,将传出 神经分为胆碱能神经和去甲肾上腺素能神 经.

1.胆碱能神经(cholinergic nerve):兴奋时神经末梢能 释放Ach的神经. (1) 全部交感和副交感神经节前纤维; (2) 全部副交感神经节后纤维; (3) 运动神经; (4) 极少数交感神经节后纤维:汗腺,肾上腺 髓质.

2. 2.去甲肾上腺素能神经 兴奋时神经末梢能释放NA的神经. 包括:绝大部分交感神经节后纤维

五,传出神经系统的受体
(一)受体命名 根据递质选择性与受体结合的不同而命名. 1.胆碱受体(acetylcholine receptor):能 1.胆碱受体(acetylcholine receptor):能 选择性与Ach相结合的受体. 选择性与Ach相结合的受体. 2.肾上腺素受体(adrenoceptor) :能选择 2.肾上腺素受体(adrenoceptor) 性与NA,AD相结合的受体. 性与NA,AD相结合的受体.

(二)受体分型 1.胆碱受体 1.胆碱受体 (1) M 胆碱受体(毒蕈碱受体,Muscarine 胆碱受体(毒蕈碱受体,Muscarine receptor,M受体) receptor,M受体) 用药理学方法,以配体对不同组织M 用药理学方法,以配体对不同组织M受体相对亲和力 不同, 不同,将M受体分为五种亚型,称为M1,M2,M3,M4, 受体分为五种亚型,称为M M5.而用分子生物基因技术发现M受体也有五种亚 .而用分子生物基因技术发现M 型,分别用m 型,分别用m1,m2,m3,m4,m5命名.这两种亚型M受 命名.这两种亚型M 体的分布,效应基本相对应.

M1:中枢皮质,海马:中枢兴奋. 突触前膜:激动时抑制Ach释放. 突触前膜:激动时抑制Ach释放. 神经节:神经节除极化. 胃粘膜壁细胞:胃酸分泌;胃肠活动. 瞳孔括约肌,睫状肌. M2:中枢,突触前膜:激动时抑制Ach释放. :中枢,突触前膜:激动时抑制Ach释放. 心脏:窦房结,心房,房室结,心室, 激动时抑制.

M3: 外分泌腺:汗腺,唾液腺分泌增加 胃肠*滑肌,支气管*滑肌,膀胱逼尿 肌兴奋收缩. 血管*滑肌扩张 中枢抑制 M4: 外分泌腺,*滑肌,中枢神经 M5: 中枢神经

(2) N 胆碱受体(烟碱受体,Nicotine 胆碱受体(烟碱受体,Nicotine receptor) N1(NN)受体:神经节N受体 受体:神经节N N2(NM)受体:骨骼肌神经肌肉接头N受体 受体:骨骼肌神经肌肉接头N

2.肾上腺素受体 2.肾上腺素受体 (1)α (1)α 受体
α1 受体:皮肤,粘膜血管,内脏血管, α1受 体激动时血管收缩. 冠状血管收缩. 胃肠*滑肌松弛.

突触前膜:激动时负反馈抑制NA的释放. 突触前膜:激动时负反馈抑制NA的释放.

α2受体

突触后膜(20%) 突触后膜(20%):皮肤,粘膜血管收缩, 胃,肠*滑肌松弛, 胃,肠*滑肌松弛,脂肪分解.

(2) β 受体 β1受体:心脏, β1受体激动时心脏兴奋性增加, 心收缩力加强,传导加快,心率加快,心输出量 增加.

β2受体: 支气管*滑肌,冠状血管,骨骼肌血管的β2受 β 体激动时均表现为扩张. 骨骼肌收缩. 糖原分解,糖异生,脂肪分解.

突触前膜β受体:激动时促进NA释放. β 中枢β受体:激动时交感神经活性增加. β

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去甲肾上腺素作用于受体

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3.多巴胺受体(DA) 多巴胺受体( 多巴胺受体 (1)中枢DA (2)外周DA:肠系膜血管,肾血管,冠状 血管扩张.

(三)受体反应的分子机制 递质,药物与受体结合后,如何产生物效应,至 今了解较少.目前认为存在几种偶联方式. 1.受体与离子通道的偶联 1.受体与离子通道的偶联 N2受体属于配体门控离子通道受体.N2受体是一 受体属于配体门控离子通道受体.N 种脂蛋白,分子量为25万,由4 种脂蛋白,分子量为25万,由4种5个亚基组成,包括 两个α亚基,分子量为40,000;一个β 两个α亚基,分子量为40,000;一个β亚基,分子量 为50,000;一个γ亚基,分子量为57,000和一个δ亚基, 50,000;一个γ亚基,分子量为57,000和一个δ 其排列方式是:αδγαβ. 其排列方式是:αδγαβ.

这5个亚基均贯穿细胞膜,围绕成圆筒状,中间 形成离子通道,在两个α亚基上各有一个Ach结合位 形成离子通道,在两个α亚基上各有一个Ach结合位 点,当Ach与 点,当Ach与α亚基结合后,促使门控离子通道开放, 胞外Na+,Ca2+进入胞内,产生动作电位,导致肌肉 胞外Na+,Ca2+进入胞内,产生动作电位,导致肌肉 收缩.

图5-5 N2烟碱受体 5个亚基各含约450个氨基酸,此5个肽链形成一个跨膜的 环,在细胞内固定于细胞骨架上,每一肽链跨膜4次,N 端和C端都位于胞外部(如δ亚单位剖面所示).肽链在胞外 δ亚单位剖面所示) 被糖基化,在胞内被磷酸化,导致受体脱敏,2 被糖基化,在胞内被磷酸化,导致受体脱敏,2个α单位各 有一个Ach结合点,两者都结合1分子Ach后,钠离子通道 有一个Ach结合点,两者都结合1分子Ach后,钠离子通道 开放,细胞除极兴奋.

2.受体与酶的偶联 2.受体与酶的偶联 (1) M受体与G-蛋白(鸟苷酸结合调节蛋白) M受体与G 偶联M受体激动后,通过G 偶联M受体激动后,通过G-蛋白 激活 磷脂酶 C(phosphaC(phospha- Lipase C) 增加 三磷酸肌醇(IP3) 三磷酸肌醇(IP 和二酰基甘油(DAG )的形成 和二酰基甘油(DAG )的形成 产生 一系列的 生物效应.

磷脂酰肌醇系统

G-蛋白位于细胞膜内侧,由α,β,γ三个亚单位 蛋白位于细胞膜内侧,由α 组成的三聚体. 兴奋性G 蛋白(Gs):激活腺苷酸环化酶(AC),使 兴奋性G-蛋白(Gs):激活腺苷酸环化酶(AC),使 cAMP增加. cAMP增加. G-蛋白抑制性G-蛋白(Gi):抑制AC,使cAMP减少. 蛋白抑制性G 蛋白(Gi):抑制AC,使cAMP减少. M受体激动时,抑制AC,激活K+通道而抑制Ca2+通 受体激动时,抑制AC,激活K 通道而抑制Ca 道产生效应.

(2) α1受体与兴奋性G-蛋白(Gs)偶联α1受体,通过 受体与兴奋性G 蛋白(Gs)偶联α Gs激活磷脂酶C,增加第二信使IP3和DGA的形成, Gs激活磷脂酶C,增加第二信使IP DGA的形成, 而产生作用. (3)α 受体与抑制性G 蛋白(Gi)偶联α (3)α2受体与抑制性G-蛋白(Gi)偶联α2受体,通过 Gi抑制腺苷酸环化酶,使cAMP减少而产生作用. Gi抑制腺苷酸环化酶,使cAMP减少而产生作用. (4) β2受体与(Gs) 偶联β2受体,通过Gs激活激活腺 偶联β 通过Gs激活激活腺 苷酸环化酶,使cAMP增加,而产生作用. 苷酸环化酶,使cAMP增加,而产生作用.

细胞间的信息传递有许多信息分子参与. 细胞间的信息传递有许多信息分子参与.细胞外的信息分 将信息从某一细胞传递至另一细胞,即为第一信使, 子,将信息从某一细胞传递至另一细胞,即为第一信使,包 括神经递质,激素,细胞因子等;细胞内的信息分子, 括神经递质,激素,细胞因子等;细胞内的信息分子,即为 第二信使,包括cAMP cAMP, DG等 第二信使,包括cAMP,IP3,Ca2+,DG等,则承担将细胞接受 的外来信息转导至细胞内,最终引起相应的生物效应, 的外来信息转导至细胞内,最终引起相应的生物效应,其信 息传递过程一般为: 息传递过程一般为:

第一信使

受体

第二信使

效应蛋白质 生物效应

六,传出神经系统的生理功能
去甲肾上腺素能神经兴奋 心脏: 兴奋 血管: 收缩 胃肠*滑肌: 舒张 支气管*滑肌: 舒张 膀胱逼尿肌: 舒张 瞳孔: 散大 唾液: 稠 汗腺: 手心脚心分泌 骨骼肌: 收缩(β2受体) 胆碱能神经兴奋 抑制 扩张 收缩 收缩 收缩 缩小 稀 全身分泌 收缩

七,传出神经系统药物的基本作用及分类
(一)基本作用 1.直接作用于受体:药物直接与胆碱受体或肾上 腺素受体结合,产生的效应与神经末梢释放递质 的效应相似,称为激动药.药物与受体结合后不 产生或较少产生拟似递质的作用,并妨碍递质与 受体结合,从而 产生递质相反的作用,称为阻 断药或拮抗药.

2.影响递质 (1)影响递质释放 ①促进递质释放如麻黄素,间羟胺等. ②抑制递质释放如可乐定,碳酸锂等. (2)影响递质转运和贮存如利舍*,去甲丙咪嗪等. (3)影响递质的转化如AchE抑制药:新斯的明, 有机磷酸酯类等.

思考题 1.去甲肾上腺素能神经递质的去路有哪些? 2.胆碱能受体与肾上腺素能受体分别有哪些? 其作用是什么?

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